L’Ipertermia Oncologica: come funziona e principali applicazioni cliniche

The fact that fever has been retained throughout vertebrate evolution strongly argues that febrile temperatures confer a survival advantage(Evans S , Repasky E & Fisher D, 2015)

L’Ipertermia Oncologica:

come funziona e principali applicazioni cliniche.

Introduzione e principi fisici

Le prime osservazioni di tipo scientifico che il calore era in grado di far regredire un tumore risalgono alla fine del 1800, anche se già in precedenza si era notato che una febbre intensa poteva ridurre masse tumorali superficiali. William Coley fu verisimilmente il primo medico a sfruttare questa metodica introducendo l’uso di una tossina (prodotta dallo Streptococcus Pyogenes, batterio responsabile della erisipela) che, inoculata nell’uomo, era capace di innalzare la temperatura corporea e contrastare in tal modo la crescita tumorale. Nel medesimo periodo si iniziò anche ad utilizzare la radioterapia nella cura dei tumori per cui l’ipertermia venne in gran parte abbandonata a favore delle radiazioni ionizzanti, più efficaci anche se molto più tossiche.

L’ipertermia moderna nasce quindi più tardi alla fine degli anni ’90, con la pubblicazione del primo studio clinico randomizzato ad opera di Patricia Sneed della Università della California, dove si dimostra un beneficio sulla sopravvivenza con l’aggiunta della ipertermia alla radioterapia nel trattamento del glioblastoma multiforme, il più aggressivo tra i tumori cerebrali maligni.

L’ipertermia oncologica odierna è una modalità terapeutica, che prevede una somministrazione di calore, il più possibile selettiva, ad un tessuto tumorale, al fine di determinarvi un aumento di temperatura compreso tra 40 e 42 °C.

Esistono vari modi per generare questa ipertermia all’interno dell’organismo, che dipendono dalla forma di energia utilizzata. In particolare possiamo distinguere tra:

1) Ultrasuoni, onde meccaniche con frequenze comprese tra 0.3 e 3 MHz;

2) Microonde, radiazioni elettromagnetiche di frequenza compresa tra 300 e 2450 MHz;

3) Radiofrequenze, radiazioni elettromagnetiche di frequenza inferiore ai 300 MHz.

Gli ultrasuoni permettono di focalizzare l’energia su piccoli volumi anche a notevole profondità ma subiscono il fenomeno della riflessione che si verifica tra tessuti con impedenze acustiche diverse. Con tale metodo è frequente il dolore, dovuto all’assorbimento vibrazionale a livello osseo dell’ultrasuono. Da un punto di vista clinico risulta più funzionale l’utilizzo delle radiazioni elettromagnetiche che nel caso della ipertermia sono radiazioni non ionizzanti, dette anche NIR (Non Ionizing Radiations) (tabella 1). La penetrazione è di pochi centimetri nel caso delle microonde, mentre si raggiungono profondità che superano la decina di centimetri con le tecniche a radiofrequenza. La profondità di penetrazione, infatti, aumenta al diminuire della frequenza. Per questo motivo le microonde vengono utilizzate nei trattamenti superficiali, mentre le radiofrequenze nei trattamenti profondi.

Tabella 1. Radiazioni ionizzanti e non ionizzanti

Radiazioni ionizzanti

Radiazioni non ionizzanti (NIR)
Il termine indica onde elettromagnetiche (raggi X, gamma) ad elevata energia, in grado di provocare la ionizzazione degli atomi attraversati e quindi di modificarne stabilmente la composizione, determinando danni biologici importanti e sovente irreversibili. Il termine viene usato per indicare onde elettromagnetiche a bassa energia che non provocano la ionizzazione degli atomi attraversati. Il parametro dal quale dipende l’energia è la frequenza ed è questa a determinare il livello di interazione tra la radiazione e la materia attraversata.
Prevenzione e protezione nell’uso delle radiazioni
Radiazioni ionizzanti                                           Radiazioni non ionizzanti

L’uso di tali radiazioni è regolato dalla Radioprotezione, una disciplina il cui obiettivo è tutelare la salute dei lavoratori e della popolazione nonché l’ambiente, dai rischi da queste derivanti. Esistono in merito direttive europee recepite dalle leggi nazionali. Solo specialisti autorizzati possono utilizzare queste radiazioni.

Anche se esistono misure di prevenzione e protezione da mettere in atto nell’impiego di queste radiazioni, si prenda atto che non esiste al momento una loro effettiva pericolosità.

Le NIR possono essere utilizzate da medici non specialisti.

Interazione tra campo elettromagnetico e materiali biologici

Le interazioni tra un campo elettromagnetico e un substrato biologico si esplicano attraverso le forze esercitate dal campo elettrico e dal campo magnetico sulle cariche elettriche presenti nel materiale. In realtà i materiali biologici sono sostanzialmente inerti dal punto di vista magnetico, mentre relativamente all’interazione con il campo elettrico si possono distinguere:

1) Cariche che, sotto l’azione di campi elettrici, possono muoversi liberamente creando correnti elettriche;

2) Cariche che, soggette all’azione di campi elettrici, non sono libere di muoversi in quanto legate alla struttura molecolare o atomica del materiale.

Quando il campo elettromagnetico oscilla con una certa frequenza, le cariche libere si muovono dando luogo a correnti variabili con la stessa frequenza del campo, mentre le cariche non libere si orientano nel campo, provocando una polarizzazione anch’essa oscillante con la medesima frequenza. I due parametri quindi che caratterizzano l’interazione del substrato biologico con i campi elettromagnetici sono la conducibilità e la permittività, o tendenza del materiale a contrastare l’intensità del campo elettrico (tabella 2).

Tabella 2: Valori di conducibilità e permittività elettrica di alcuni tessuti

a 100 MHz (G. Sreenivasa, 2003)

 

Conducibilità

σ (S/m)

Permettività

Muscolo

0.8 80

Grasso

0.04 10

Osso

0.02 9

Addome

0.55 36

Vescica

0.6 78

Rene

1.0 83

Fegato

0.6 78

A seguito di tale interazione si verifica un trasferimento di energia dal campo alle cariche elettriche e ai dipoli presenti nel materiale, con successiva trasformazione in energia termica: l’energia del campo si riduce e, conseguentemente, aumenta l’energia termica del substrato. L’ipertermia sfrutta questo innalzamento locale di temperatura determinato dal processo appena descritto. L’energia elettromagnetica assorbita viene misurata con il SAR (Specific Absorption Rate), ovvero la potenza assorbita espressa in Watt per unità di massa espressa in Kg. Il SAR risulta direttamente proporzionale alla conduttività e indirettamente alla densità di massa del mezzo.

L’organismo reagisce all’immissione di calore cercando di eliminarlo sia tramite la vasodilatazione, con conseguente incremento nella perfusione sanguigna, che tramite trasferimento del calore verso la superficie del corpo. Queste sono in breve le basi fisiche della ipertermia.

Per quanto riguarda le interazioni biologiche il discorso diviene più complesso e occorre distinguere tra l’azione della sola ipertermia e l’azione combinata della ipertermia con la radioterapia e la chemioterapia, che ne rappresenta il campo di maggior impiego nella clinica.

Come l’ ipertermia interagisce con il substrato biologico

Alle alte temperature la ipertermia da sola produce un effetto diretto sulle cellule del tumore, determinando alcuni danni sulle proteine e sulle strutture cellulari, in particolare la denaturazione delle membrane cellulari costituite da lipoproteine, danni che possono divenire irreversibili e portare alla morte cellulare per apoptosi (suicidio della cellula).

La dimostrazione di tali effetti è riportata in dettaglio in un articolo di Hildebrandt ( The cellular and molecular basis of hyperthermia: Critical Review, pubblicato in Oncology/ Hematology 2002; 43:33-56 ).

Tuttavia, dalla Consensus Conference di Osaka del 2004, è emersa la raccomandazione di non impiegare la ipertermia da sola ma sempre combinata con radio e/o chemioterapia, risultando essa in questo modo più efficace.

Questa combinazione terapeutica si giustifica con il fatto che l’ipertermia aumenta la radio e la chemiosensibilità dei tessuti tumorali che risultano spesso compromesse in condizioni di scarsità di ossigeno, di carenza di elementi nutritivi cellulari e di elevata acidità. Tale situazione di radio e chemioresistenza sovente si verifica nell’ambito di un tessuto in cui la vascolarizzazione è patologica come nella neoformazione dei vasi tumorali ( neoangiogenesi).

In questi casi l’ipertermia agisce con varie modalità ma principalmente inibendo i meccanismi di riparazione del danno sub-letale determinatosi a livello di DNA a seguito delle cure antitumorali e riducendo quindi la resistenza delle cellule ai trattamenti. Le cellule sono dotate di vari percorsi metabolici (pathways) idonei a riparare i danni dei cromosomi danneggiati dalle radiazioni ionizzanti e dai farmaci antiblastici. La inibizione di queste vie da parte della ipertermia non consente la riparazione dei danni sub-letali che, accumulandosi nel tempo, portano la cellula tumorale alla morte. Esiste un importante effetto differenziale della ipertermia sulle cellule sane e cancerose che permette alle prime di non subire danni e di rendere pertanto la ipertermia praticamente priva di effetti collaterali. Le cellule tumorali a seguito della neoangiogenesi posseggono, contrariamente a quelle sane, una rete vasale caotica, che non consente lo smaltimento del calore che viene quindi accumulato.

Un ulteriore meccanismo terapeutico è rappresentato dalla vasodilatazione che provoca un maggior afflusso di sangue e un rallentamento della circolazione nell’area riscaldata, arricchendola di ossigeno ed aumentando di conseguenza la produzione di radicali liberi che rendono la radioterapia più efficace. Nel caso il paziente sia sottoposto a chemioterapia, il calore è invece in grado di veicolare una maggior quantità di farmaci all’interno del tumore e a concentrarli più a lungo nella sede di interesse, evitando che questi aumentino la tossicità negli altri distretti corporei. In alcuni casi, sfruttando l’azione di particolari vescicole microscopiche contenenti farmaci (liposomi termosensibili), è possibile far rilasciare i farmaci antiblastici in essi contenuti, unicamente nelle aree a temperatura più elevata, evitando di diffondere tossicità a sedi non intaccate dalla malattia. Si tratta di una terapia mirata che ha come bersaglio le sole cellule neoplastiche. Altra modalità per eseguire una ipertermia mirata è rappresentata dall’uso di nanoparticelle magnetiche che, introdotte mediante cateteri all’interno della massa tumorale, vengono poi riscaldate selettivamente, utilizzando campi magnetici alternati (ipertermia magnetica).

Un breve cenno merita anche l’azione della ipertermia sul sistema immunitario, dove essa agisce a livello di linfociti e di Natural Killer, cellule prive di memoria immunologica ma in grado di agire immediatamente. L’ipertermia modula direttamente o indirettamente le cellule del sistema e può scatenare la immunità naturale contro il cancro. Essa attiva inoltre, tramite le tipiche proteine prodotte dallo stress termico ( Heat Shock Proteins ), speciali cellule chiamate cellule dendritiche, responsabili del riconoscimento degli antigeni tumorali, stimolandole ad aggredire il tumore. Anche il cosiddetto “traffico dei linfociti” viene aumentato e spostato dal comparto vascolare a quello linfoide (linfonodi e milza), dove questi vengono attivati ed “armati” per contrastare il cancro.

Come si usa l’ipertermia nella cura del cancro

Diversi metodi sono in uso o in via di sperimentazione. Tra questi si annoverano le seguenti modalità:

1 ) Ipertermia locale, quando il calore è applicato ad una area relativamente piccola, comprendente il tumore, che si distingue in:

- superficiale, per tumori posti sulla superficie corporea;

- endocavitaria, per trattare tramite sonde tumori sviluppatisi in una cavità naturale corporea, come l’esofago o il retto;

- interstiziale, per tumori in profondità come per esempio per i tumori cerebrali, tramite antenne impiantabili o inseribili nei tessuti in speciali vettori.

2 ) Ipertermia regionale, per aree più ampie, comprendenti organi vari e gli arti:

- per tessuti profondi come la vescica o la cervice uterina con l’uso di applicatori esterni contenenti elettrodi dedicati e relativo sistema di raffreddamento della cute;

- perfusione regionale, tecnica utilizzata ad esempio per trattare il melanoma degli arti in associazione alla chemioterapia. In tal caso parte del sangue del paziente viene sottratto, scaldato e riperfuso;

- perfusione peritoneale ipertermica continua dopo asportazione del peritoneo (peritonectomia).

3 ) Ipertermia total-body, dove tutto il corpo, ad eccezione della testa, viene contemporaneamente riscaldato. Essa viene usata per combattere la malattia in fase disseminata o metastatica, attraverso l’utilizzo di camere termiche o altri dispositivi.

Quali sono le principali esperienze cliniche

Passiamo ora in rassegna in maniera sintetica le principali esperienze cliniche, seguendo la suddivisione per metodica:

- Ipertermia locale superficiale

Una delle indicazioni principali dell’ipertermia superficiale è data dal trattamento locale delle recidive cutanee della parete toracica in caso di carcinoma mammario in un trattamento combinato con radioterapia. Una recente metanalisi (analisi statistica che consente di analizzare più studi) relativa a cinque studi controllati per un totale di 307 pazienti, che comparavano la radioterapia con o senza ipertermia in pazienti con malattia non suscettibile di trattamento chirurgico, mette in evidenza un vantaggio nel trattamento con l’ipertermia in termini di risposte cliniche. Questi risultati hanno consentito l’introduzione della ipertermia nelle linee guida dei tumori mammari europee e nordamericane.

- Ipertermia profonda

L’ipertermia è stata anche usata in associazione alla radioterapia nella strategia neoadiuvante, preoperatoria del cancro del retto. Una revisione sistematica ha analizzato 6 studi randomizzati, pubblicati dal 1990 fino al 2007 per un totale di 520 pazienti, mettendo in evidenza un vantaggio nella risposta completa e nella sopravvivenza nel braccio con ipertermia e nessuna differenza in termini di tossicità acuta tra il braccio sperimentale e quello convenzionale di controllo.

Una delle più importanti evidenze del beneficio dell’ipertermia combinata con la radioterapia nei tumori del collo uterino deriva da uno studio randomizzato pubblicato da Jacoba van der Zee sulla prestigiosa rivista The Lancet nel 2002.Nelle 114 pazienti con cancro avanzato venne segnalato un vantaggio in terminidi risposta completa e di sopravvivenza globale a 3 anni. Nel 2010 è stata pubblicata una revisione della medesima casistica ad opera di Martine Franckena che ha confermato il vantaggio (pari al 17%) ottenuto dalla ipertermia in termini di sopravvivenza globale a distanza di 12 anni. Per questi risultati la ipertermia è stata inserita nelle linee guida del sistema sanitario olandese.

Altrettanto importanti sono i risultati ottenuti da uno studio del gruppo europeo per la ricerca sul cancro (EORTC) nel sarcoma dei tessuti molli presentati la prima volta da Rolf Issels al Congresso di Berlino ECCO-ESMO del settembre 2009. Lo studio randomizzato, in seguito pubblicato su Lancet Oncology che indagava sul ruolo dell’ipertermia in associazione alla chemioterapia nella terapia di 341 pazienti ha dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale. La ipertermia è stata di recente inserita, grazie a questa ricerca, nelle linee guida della rete di centri europei che curano il sarcoma (European Sarcoma Network Working Group ).

- Perfusione regionale

L’ipertermia è stata usata con la perfusione arteriosa degli arti, in associazione alla chemioterapia prevalentemente nel melanoma e nel sarcoma, a partire dagli anni 70. La temperatura ottimale per tale effetto è tra i 40-41°; temperature superiori possono determinare notevoli tossicità.

La perfusione limitata all’arto ha ottenuto buoni risultati in termini di risposta in ambedue le patologie. Altra applicazione è la perfusione ipertermica peritoneale: Il trattamento delle metastasi diffuse al peritoneo (carcinosi peritoneale) con chemioterapia intraperitoneale dopo peritonectomia è entrato nella pratica clinica in molti paesi, nei centri più qualificati e con esperienza consolidata.Negli ultimi 10 anni se ne è potuto documentare l’efficacia invarie condizioni patologiche neoplastiche: tra queste il mesotelioma peritoneale. Nel campo della carcinosi peritoneale da cancro del colon-retto, stomaco ed ovaio c’è stata una notevole fioritura di esperienze cliniche e di studi che ne hanno prospettato un possibile ruolo nel controllo di questa peculiare situazione patologica ( tabella 3 )

 

Tabella 3. Indicazioni alla perfusione ipertermica

Cancro dello stomaco

In una revisione sistematica di 13 studi randomizzati controllati in cui la chirurgia + chemioterapia intraperitoneale ipertermica veniva confrontata con la sola chirurgia, la terapia combinata ha dimostrato un aumento significativo della sopravvivenza.

Cancro del colon-retto

Un recente studio olandese ha confrontato, in un campione di 105 pazienti, la chemioterapia sistemica con la chirurgia seguita da perfusione ipertermia intraperitoneale. Il vantaggio assoluto in sopravvivenza nel braccio sperimentale comprendente la ipertermia è stato di circa 10 mesi.

Cancro   dell’ovaio

La terapia di prima linea con perfusione nel carcinoma ovarico è stata testata in studi clinici di piccole dimensioni e mancano al momento studi   sufficientemente potenti sul piano statistico per stabilirne il ruolo esatto in aggiunta alla chirurgia. Tuttavia nelle recidive dopo chemioterapia, numerosi studi dimostrano la fattibilità della chirurgia + perfusione, con un accettabile profilo di tossicità.

- Ipertermia total body

L’ipertermia sistemica è stata in passato utilizzata in associazione a chemio o radioterapia nelle fasi avanzate della malattia neoplastica e soprattutto nei sarcomi. L’effetto ipertermico era ottenuto con la reinfusione di sangue portato a temperatura attraverso un sistema di circolazione extra-corporea.

Più recentemente viene utilizzato un sistema meno invasivo. L’ipertermia total body non è praticamente utilizzata in Italia e trova invece un discreto impiego in Germania e negli USA, soprattutto in campo immunologico.

Conclusioni

Da quanto esposto l’ipertermia può essere considerata efficace nelle indicazioni e con le modalità citate nelle tabelle 4 e 5. Va tenuto presente che in ogni singolo paziente la decisione di raccomandare o meno una procedura terapeutica dipende da diversi fattori. L’evidenza scientifica è l’ elemento forse più importante da valutare, ma non l’unico, soprattutto quando la disponibilità di studi randomizzati e controllati è limitata per la rarità della condizione morbosa o comunque per la scarsa fattibilità di tali studi.

Nella decisione terapeutica vanno pertanto considerati altri fattori quali il peso assistenziale in termini anche di costi, l’accettabilità e praticabilità dell’intervento, le preferenze del paziente ed il contesto sociale e culturale; tutti elementi di diversa rilevanza ed interazione che vengono ad integrarsi nel giudizio complessivo del singolo medico o del gruppo multidisciplinare. In tale giudizio la “rilevanza clinica” dovrebbe essere basata su risultati che riguardino prevalentemente il beneficio sul paziente (endpoints non surrogati) piuttosto che parametri, sia pure significativi sul piano scientifico, che tuttavia non hanno un impatto diretto sulla qualità di vita del malato.

Sedi

Tabella 4. Indicazioni alla ipertermia oncologica

Recidive superficiali

Recidive della parete toracica di cancro mammario o recidive cutanee, sottocutanee e linfonodali di tumori testa-collo o di altre neoplasie, associata a radioterapia, in caso di non risposta dopo i trattamenti standard.

Collo uterino

Carcinoma della cervice uterina localmente avanzato in associazione a radioterapia.

Retto

Carcinoma del retto con l’associazione di ipertermia e radioterapia.

Melanoma e sarcoma

Nel melanoma o sarcoma degli arti associata alla perfusione arteriosa isolata e alla chemioterapia, in caso di malattia non altrimenti trattabile e con aspettativa di vita buona. Nel caso di sarcoma delle parti molli anche la ipertermia regionale associata a chemioterapia viene raccomandata quando il tumore non sia resecabile chirurgicamente, allo scopo di ridurne la massa.

Mesotelioma

Dopo asportazione del peritoneo, in caso di mesotelioma peritoneale o di pseudo mixoma, associata alla chemioterapia intraperitoneale.

Cancro ovarico

Nel caso del carcinoma ovarico, il vantaggio dell’uso dell’ipertermia si deve ritenere ancora non dimostrato anche se non mancano risultati di studi non controllati che giustificano l’ipotesi di un possibile beneficio della terapia combinata.

Carcinosi peritoneale

Nella carcinosi peritoneale da cancro del colon sempre con chemioterapia intraperitoneale e dopo citoriduzione chirurgica in casi molto selezionati sulla base dell’indice di carcinosi peritoneale e dei criteri clinici di fattibilità.

Vescica, pancreas, prostata

Per le altre neoplasie ( vescica, pancreas, prostata) le esperienze sono alquanto limitate e solo recentemente sono stati avviati studi clinici di valutazione dell’ipertermia associata a radioterapia o chemioterapia. Eistono studi promettenti non randomizzati che indicano un possibile beneficio nell’impiego della ipertermia in combinazione con chemio e/o radioterapia.

Tabella 5. Raccomandazioni per la pratica clinica

  1. Qualora si riscontri un quadro clinico coni indicazioni alla ipertermia oncologica, questa va effettuata in centri specializzati di riferimento nell’ambito del SSN, con tecniche moderne e riproducibili, inclusive del controllo dei parametri termici erogati.
  1. La richiesta di ipertermia dovrà essere effettuata da uno specialista oncologo della Rete Oncologica Regionale, meglio se corredata del parere favorevole del gruppo multidisciplinare di competenza.
  1. Nella richiesta dovrà essere precisata la specifica modalità dell’ipertermia e la strategia terapeutica nella quale essa è inserita.
  1. Viene infine raccomandata l’applicazione della ipertermia in pazienti con le suddette indicazioni, o altre, emerse dalle esperienze riportate nella letteratura scientifica, o in studi clinici controllati, approvati dal Comitato Etico delle Aziende Ospedaliere e /o Sanitarie di riferimento.

Nota. Studio clinico controllato randomizzato

Lo studio clinico controllato randomizzato è uno studio sperimentale che permette di valutare l’efficacia di un trattamento sperimentale in una determinata popolazione di pazienti.

I soggetti coinvolti nello studio sono suddivisi in 2 gruppi (o bracci) che ricevono il primo un trattamento innovativo da valutare e il secondo il trattamento standard. Questo ultimo gruppo funge da controllo per valutare le differenze nei risultati.

L’assegnazione del trattamento ai vari soggetti avviene in modo casuale ( random) in modo che le altre variabili ( età, sesso, condizioni generali, ed altre) si distribuiscano in maniera uniforme all’interno dei 2 gruppi, che devono risultare il più omogenei possibile per evitare di creare differenze nei risultati, tali da inficiare la valutazione della terapia sperimentale in esame.